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四川省名中医曾升平教授关于重症新冠肺炎救
目前新冠肺炎疫情已经开始在全球蔓延，武汉地区依然形势严峻，一些患者发病后，虽经及时抢救仍不幸死亡。这一方面可能是施救人员对感染免疫诱发急性进行性肺微循环障碍的严重性认识不足，错过了抢救的最有利时机。另一方面也可能是缺乏针对关键环节的有效治疗措施。我作为长期从事中西医结合临床医疗工作的免疫病理专业人员，对上述问题有一些思考，希望本文能在帮助重症患者尽快脱离生命危险，预防轻症患者病情加重方面有所助益。
根据对一些间接资料的了解和理解，我认为新冠肺炎的发病机理是：病毒诱发免疫应答，形成大量免疫复合物和以中性粒细胞为主要成分的微血栓，栓塞肺泡血管，引起的急性进行性肺微循环障碍。重症患者死亡的原因是：多种病理损害叠加造成的呼吸循环衰竭：
1、肺微循环障碍，影响氧气交换。也是引起呼吸困难的原因。
2、在肺微循环障碍持续不缓解的情况下，由于肺动脉压增高和免疫复合物炎症损伤的双重作用，一方面引起肺动脉血管发生渗出和漏出，造成肺间质水肿，即CT检查显示的磨玻璃样改变。另一方面引起血管内凝血，血栓形成，反过来又进一步加重肺微循环障碍。
3、在肺微循环障碍持续不缓解的情况下，中性粒细胞成批变性坏死，释放蛋白溶酶和自由基杀伤性物质，直接造成肺组织结构严重破坏，同时使巨噬细胞受到强烈刺激，大量释放多种细胞因子，形成炎症风暴，造成更大面积的肺组织弥漫性损害。
4、在越来越多肺泡微循环发生堵塞的情况下，一方面肺水肿越来越重，另一方面进入肺静脉回左心房的血量越来越少，导致左心输出量持续下降，最终发生休克，又难以通过常规补液纠正。
以上认识是在过去经历和经验的基础上形成的：
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上世纪七十年代我国对一些感染性休克抢救好转又突发呼吸衰竭死亡的病例，进行尸检研究发现，肺泡周围血管内有大量白细胞为主的微血栓。分析是休克状态时小血管中形成的细胞团在休克纠正后流入肺中造成。肺部的这一特征性病理改变，被称为“休克肺”。这是我作为免疫病理学研究生时，导师黄启福教授的授课内容，记忆十分深刻。
2
我毕业后在成医院急重症研究室工作期间，主要收治肾衰、心衰和呼吸衰竭患者。当时微循环障碍与感染性休克正是我国学者研究热点。我按照老一辈专家创造推广的经验，采用山莨菪碱（-2）、低分子右旋糖酐、丹参注射液、川芎嗪注射液等药物，成功抢救了许多感染性休克患者。并用山莨菪碱（-2）使一位急性发作呼吸窘迫症的患者迅速转危为安。对微循环理论在危急重症抢救中的指导作用有切身体会。
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我从年起，经治了大量由干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病等结缔组织病引起的肺间质病变。对肺部CT显示的纤维条索状、网状阴影及磨玻璃样改变比较熟悉。曾探索其形成机理，认为是免疫复合物粘附免疫细胞团反复多次栓塞肺泡血管，导致肺动脉淤血渗出，引起肺血管慢性炎症病变。我据此采用以活血化瘀为主的中西医结合治疗，取得了较好疗效。
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新冠肺炎出现以后，从间接资料了解到其主要临床特点：干咳，无痰，CT检查肺间质磨玻璃样改变，与SARS肺炎和结缔组织肺间质病变十分相似。所以认为其发病机理，应该也是先从肺血管病变开始的，与病毒诱发免疫细胞团栓塞肺微循环血管，引起的肺动脉渗出水肿有关。经查找年SARS肺炎流行期间，医院、医院，以及医院医院对死亡病例进行的尸检研究资料，医院病理科所做的7例尸检报告证实，几乎每例患者肺泡周围的小血管内都有微血栓。
最近有关新冠肺炎患者尸检病理学观察资料陆续公布以后，对原来的认识又进行了补充修改完善。谨借此机会向不幸牺牲的患者、捐献患者遗体的家属和从事尸检病理学研究的专家学者表示崇高敬意！
1.新冠病毒感染诱发强烈免疫应答是新冠肺炎的原发病因。
免疫应答过程主要分为三个阶段：
第一阶段
是固有免疫应答，又称非特异免疫或天然免疫应答。由巨噬细胞发起，可以在接触病毒后几分钟之内即刻发挥吞噬作用。巨噬细胞表面有模式识别受体，可根据入侵者外在形象来判断它是不是敌人。就像我们看一个动物，是猫？是狗？一眼便知，所以能应答迅捷。巨噬细胞表面有多种模式识别受体，不只专门针对一种敌人。这是在漫长的生物进化过程中通过遗传获得的。巨噬细胞由单核细胞演变而来，在人体皮肤、粘膜和内脏器官都有大量分布。通过吞噬作用清除侵入的病毒及寄生病毒的细胞，还吞噬清除体内的肿瘤细胞和衰老死亡细胞，以及血液中析出的不溶性中间代谢产物，维持内环境稳定。巨噬细胞也通过上述吞噬过程摄取营养，具有很强的生命力，存活周期可长达数月至数年。巨噬细胞数量多，吞噬功能强，在能够独自清除病毒的情况下，一般不会引起炎症反应和不适症状。侵入的病毒多了，就会一方面释放自带的补体系列分子，经旁路途径激活，产生过敏毒素C3a、C5a和攻膜复合物C5b～C9b，另一方面释放白细胞介素IL-1、IL-8等细胞因子，召唤中性粒细胞和C反应蛋白迅速增援。
中性粒细胞表面有C5a和IL-8趋化受体，可迅速准确到位，与巨噬细胞分工合作，主要针对细胞外的病毒，巨噬细胞主要针对已经侵入细胞内的病毒。中性粒细胞表面也有模式识别受体和调理性受体，对病毒颗粒具有很强的吞噬功能。但中性粒细胞生存周期短，一般只有3天左右。必要时可采取自杀式袭击，释放细胞内嗜中性颗粒储存的各种溶酶和自由基杀伤性物质。
C反应蛋白既具有模式识别受体，又具有调理作用，可促进巨噬细胞和中性粒细胞对病毒的吞噬清除作用。
在固有免疫阶段，患者可能出现或不出现发热、乏力症状。
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第二阶段
是适应性免疫的初次应答，包括细胞免疫反应和体液免疫反应。因为参战的淋巴细胞和抗体是专门定制生产的，只能专门用于消灭新冠病毒。新冠病毒长时间不露面以后，除保留少数记忆细胞外，都要自动清除，所以又称为特异性免疫或获得性免疫。巨噬细胞和树突状细胞在吞噬消化病毒时，专门把病毒包膜表面的抗原肽分子游离出来，锚定在其表面的MHC分子沟槽内，形成抗原肽-MHC分子复合物，首先递呈给T淋巴细胞表面的TCR抗原受体识别，让T淋巴细胞活化成熟，变成辅助性T细胞和效应性T细胞，发起细胞免疫反应。然后，又在辅助性T细胞共同参与下，再把抗原肽-MHC分子复合物递呈给B淋巴细胞表面的BCR抗原受体识别，让B淋巴细胞活化，在外周淋巴器官中发育成熟，变成浆细胞和记忆性B细胞。浆细胞再移行到骨髓的造血环境，分别制造轻链和重链分子，再进行组装形成完整的抗体分子，释放进入血液循环。浆细胞制造抗体有一个类型转换过程，先制造释放的是IgM型抗体，以后逐渐转换成IgG型抗体。抗体又称免疫球蛋白，有五种类型：IgM由5个单体分子聚合而成，IgG、IgD、IgE和血清型IgA都是以单体分子形式在血液和组织液中发挥作用。分泌型IgA由两个单体分子聚合而成，可以渗透分布于体腔粘膜表面，阻止病原微生物侵入。每个单体抗体分子由两条輕链和两条重链组成，形如一只蝎子，两臂为Fab段，体尾部为Fc段。Fab可识别结合病毒的抗原肽分子，形成免疫复合物，使病毒无法再钻进人体细胞藏身。Fc可结合免疫吞噬细胞的调理性受体，加强对病毒的吞噬清除作用。细胞免疫反应发起的时间最快可在接触病毒96小时以后。效应性T细胞又称细胞毒性CTL细胞，可直接精准杀伤细胞内寄生的病毒，而不伤及临近的正常细胞。辅助性T细胞包括Th1、Th2、Th17和Tfh等亚群，可释放细胞因子招募更多的巨噬细胞和中性粒细胞向病变区域集中，并活化增强它们的吞噬作用。另有Treg细胞防止免疫应答过度。在细胞免疫反应后期，少数效应性T细胞转变为记忆性T细胞。体液免疫反应引起炎症反应的程度与侵入病毒数量有关，多会表现出一定临床症状。由于抗体结合病毒形成的免疫复合物容易被吞噬细胞很快清除，所以一般临床经过都比较轻，而且时间短。如果感染者不再接触病毒，初次应答产生的抗体和记忆性B细胞就会被免疫调控机制清除减少。
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第三阶段
是适应性免疫的再次应答。由记忆性B细胞再次接触病毒后，快速活化产生大量IgG抗体，识别结合病毒形成免疫复合物，引起免疫超敏反应炎症。如果再次接触病毒距初次接触在两周以内，由于初次应答形成的大量抗体还存在，抗体的总体数量远远超过病毒数量，所形成的免疫复合物容易很快被吞噬清除，所以即便免疫超敏反应引起的炎症表现突出，一般临床经过也比较短暂。
如果再次接触病毒距初次接触超过两周，而且再次侵入的病毒数量多，或者连续多次接触病毒，产生的免疫复合物总量就多，超敏反应炎症就强烈。治愈出院的患者在免疫功能恢复正常的情况下，一般不会再传染别人，因为侵入的病毒已经很难在体内寄生复制扩增。但还是会被病毒诱发再次应答而重新发病。所以治愈出院的患者在疫情结束前仍需加强自我防护。
如果患者曾使用激素等免疫抑制药物，使机体产生抗体的能力受到打击，那么即便治愈出院，还是可能给再侵入的病毒提供寄生复制扩增的机会，重新成为病毒携带者，使病毒核酸检测复查阳性。
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2.免疫应答产生的循环免疫复合物和中性粒细胞微血栓是新冠肺炎的关键致病因素。
人体针对新冠病毒的再次免疫应答机制建立以后，每当病毒再次侵入，体内都会迅速产生一批抗体，与病毒结合形成病毒-抗体免疫复合物，在此基础上再激活补体，结合补体系列分子C1qrsC4bC2bC3b形成病毒-抗体-补体免疫复合物。病毒颗粒在补体攻膜复合物以及吞噬细胞释放的杀伤性物质的作用下，可能裂解成碎片。所以统称的免疫复合物可能包括以下几种成分：完整病毒-抗体免疫复合物、完整病毒-抗体-补体免疫复合物、病毒碎片-抗体免疫复合物、病毒碎片-抗体-补体免疫复合物。这些免疫复合物中抗体的Fc端以及C3b、C4b可与免疫细胞的调理性受体结合，促进对病毒和病毒碎片的吞噬清除作用。如果抗体与病毒形成的免疫复合物就沉积在侵入门户的局部组织，一般不会对身体造成太大的病理损害。但如果相当数量的病毒突入血管，与抗体形成的免疫复合物即有可能成为新冠肺炎的关键致病因素。
根据病毒和抗体的力量对比，形成的免疫复合物有以下几种可能的转归：
⑴侵入的病毒多，免疫应答产生的抗体更多。这样形成的免疫复合物，不仅总量多，而且在同一个病毒或病毒碎片表面结合的抗体数量也多。这种免疫复合物的调理作用更强，本来更有利于中性粒细胞从血管内，巨噬细胞从血管外捕捉吞噬病毒。但当同一个免疫复合物同时调理结合两个以上中性粒细胞时，就会形成细胞团。如果细胞团流到肺泡毛细血管微小动脉时，还没有完成吞噬解聚，来不及脱身，就会成为微血栓堵塞在那里，导致肺微循环障碍，进而引发一系列病变。
⑵侵入的病毒多，免疫应答产生的抗体少，形成小分子免疫复合物，并有相当数量游离病毒。容易通过肾脏过滤，排出体外。
⑶侵入的病毒多，免疫应答产生的抗体也多，正好以某种比例形成中分子免疫复合物，既不容易被吞噬清除，又不容易通过肾脏排出，可长时间在全身血管中流动，被称为循环免疫复合物。其中的C3b分子可将凝血酶原转化为凝血酶，激活凝血系统，引起血管内凝血和坏死性小血管炎，导致全身多器官损害。
⑷侵入的病毒少，免疫系统既可通过抗体调理，也可由免疫细胞直接吞噬清除。
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3.中性粒细胞微血栓引起肺微循环障碍是导致新冠肺炎病理损害的关键环节。
免疫应答过程中产生的中性粒细胞微血栓流向肺部，将引起微循环障碍，继发一系列严重病理损害。必须尽早干预阻止，避免出现不良后果。
⑴如果栓塞是一次性的，且影响的肺泡数量少，中性粒细胞在巨噬细胞协助下解聚，微循环障碍可能自行缓解或消除。患者不一定有呼吸困难症状。
⑵一些聚集性发病患者，如家庭成员、密切接触的同事之间，在不知情的情况下，相互排放病毒，造成病毒连续多次侵入，很可能形成多批次微血栓连续栓塞大量肺泡血管，当超过肺泡的呼吸代偿能力时，就会出现明显呼吸困难症状。
⑶被堵塞血管不能及时疏导，就会像“堰塞湖”一样，引起相应肺动脉分支淤血停滞，在肺动脉压增高和免疫复合物炎症损伤双重作用下，发生血管渗出和漏出，造成肺间质水肿。CT检查就会显示肺间质磨玻璃样改变。由于肺部血流分布随体位改变，下部血多，上部血少。平卧时，多流向后背部，侧卧时多流向双侧外带。所以磨玻璃样改变也先多见于外带区域。此时病变主要限于肺动脉系统，是细胞团机械栓塞引起的血液动力学损伤，除氧气交换功能受影响以外，肺泡微环境结构本身没有发生实质性组织病理学改变。这个时候只要及时采取扩张微血管、促使聚集的细胞解聚等措施改善微循环障碍，自然就疏通了肺动脉淤塞，肺间质的渗出病变即可较快吸收消散。
⑷肺动脉淤塞时间过长，停滞的血液将在免疫复合物的作用下启动凝血过程，发生血管内凝血，形成更多更大的由红细胞与纤维蛋白组成的血凝块，反过来使微循环障碍进一步加重。在肺水肿加重的同时，出现肺动脉血管坏死、出血。
⑸挤压在微血管中的中性粒细胞超过生存极限，成批发生变性坏死，释放嗜中性颗粒储存的蛋白溶酶、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、髓过氧化物酶，以及过氧化氢、一氧化氮、氯化物等自由基杀伤性物质，在自救溶解血栓的同时，使临近的肺泡受到严重破坏，造成肺泡上皮细胞脱落，甚至肺泡腔塌陷。巨噬细胞受到强烈刺激，大量喷发TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8，IL-12，MCP-1，INF-γ等多种具有趋化作用和致炎作用的细胞因子，形成炎症风暴，造成肺部更广泛的弥漫性损害，在肺间质水肿加重的同时，肺泡腔和细支气管渗出大量粘液，使患者呼吸困难急剧加重。细胞因子随血液循环流向全身，使循环免疫复合物已经造成的多器官炎症损害进一步加重。
⑹在越来越多肺泡微循环发生堵塞的情况下，一方面肺动脉压持续升高，肺水肿越来越重；另一方面进入肺静脉回左心房的血量越来越少，导致左心输出量持续下降，最终发生休克。这个时候补液只会加重肺水肿，起不到补充血容量的作用。
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4.根据肺泡的特殊结构功能，制定切中病机的治疗措施，少走弯路，可以赢得宝贵的抢救时间。
我们每个人肺中有7亿个肺泡。由于受通气-灌流联动平衡机制调节，只有部分与肺血流量相当的肺泡开放。还有大量肺泡处于闲置储备状态，可以调动缓冲应急。相邻肺泡之间为肺泡隔，并有肺泡孔相连。肺泡隔中有毛细血管包绕肺泡。红细胞在毛细血管中缓缓流过，透过毛细血管内皮细胞、组织液层、肺泡上皮细胞以及肺泡腔面的保护膜与肺泡腔内的氧气进行交换，吸收氧气形成氧合血红蛋白，然后输送全身，用于转化各种生命活动所需的能量。上述任何一个环节出现问题，影响氧气交换和输送，都会引起呼吸困难。当面对患者呼吸困难症状时，不能只在肺泡腔连接的外呼吸道找原因。新冠肺炎始发机制在血管，即使肺泡通气良好，氧气也无法吸收利用，所以如果不改善微循环，纵用高流量吸氧和呼吸机，也无法改善缺氧和呼吸困难。此时许多中医简便易行的方法，都可以改善微循环。
为了维护氧气交换微环境的稳定，大量巨噬细胞分布于各处肺泡隔中，称为隔细胞。有时穿入肺泡腔吞噬吸入的微粒，又被称为尘细胞。心衰患者肺微循环淤血时，巨噬细胞捕捞吞噬毛细血管内的红细胞，被称为心衰细胞。巨噬细胞还经常捕捞清除栓塞毛细血管的血细胞团和蛋白凝块。这类微血栓很容易在体弱多病者血液浓缩和下腔静脉血流缓慢的情况下形成。栓塞肺泡数量少的时候，一般无明显症状或仅感胸闷不适，可由巨噬细胞疏通而自行缓解，是一种经常发生又容易被忽视的病理过程。如果在救治新冠肺炎时，及早采用中医方法疏通开放微循环，把淤塞的血液放入毛细血管网，让巨噬细胞从血管外捕捞吞噬病毒免疫复合物，甚至变性坏死的中性粒细胞，一方面可以起到清除栓塞，加快微循环血流速度的作用，另一方面也可使存活的中性粒细胞重新发挥吞噬病毒作用，让治疗措施收到事半功倍的效果。但必须抓紧时机，赶在各种严重继发损害出现之前。
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通过前面的分析可以看出，我们对重症新冠肺炎患者的抢救工作应该紧紧围绕微循环障碍及其继发病理损害展开，具体策略如下：
1
排查有危险倾向的轻症患者，提前进行预防性治疗，避免发生微循环障碍，转为重症患者。
自从中医介入新冠病毒感染治疗以来，轻症患者转为重症患者的情况已经明显减少。这是因为很多患者在服用中药的时候，通过不同机理起到了改善微循环的作用。但由于血瘀证患者本身血细胞容易聚集成团，虚寒证患者本身微血管缩窄，在病毒感染形成免疫细胞团造成微循环障碍时，就有可能比一般人严重得多，因此必须重点
