呼吸道病毒感染在婴幼儿喘息及支气管哮喘发

本文原载于《国际呼吸杂志》年第7期

研究表明，支气管哮喘(简称哮喘)儿童的首次喘息症状多发生在婴幼儿时期，约50％左右的喘息到6岁时完全缓解。反复持续的喘息是否发展为哮喘是受遗传、环境及感染共同作用的结果。分子生物学证据表明，90％以上的反复喘息都与呼吸道病毒(respireatoryvirus，RV)感染相关。研究证实，早期病毒感染，尤其是冬季病毒感染者在6岁时哮喘发生的比率高达30％以上，是未受病毒感染者的10倍，表现出病毒感染在哮喘发生中的重要作用[3]。

以往研究认为，毛细支气管炎的危险因素包括早产，肺发育不成熟，特异性疾病家族史及疾病史和被动吸烟等，RV感染与上述诸多因素协同作用，引起变态反应，导致机体免疫和生理条件发生改变，促使哮喘的发生发展。直到最近，“遗传特应性”被认为是决定婴幼儿喘息是否发展为哮喘的最关键因素，RV感染以及过敏源的暴露因素是促使这种遗传特异性表现的最主要因素。因此，有效地控制婴幼儿时期的病毒性感染，减少喘息性疾病的发作，才是降低哮喘发生的关键。

1婴幼儿喘息与不同病毒感染的关系

1．1呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialviruses，RSV)RsV是引起婴幼儿冬季呼吸道感染最常见的病毒，多数儿童在3岁以前至少罹患1次RSV感染，RSV主要引起1岁以下婴幼儿细支气管炎[4]，没有直接的研究证据证实RSV与哮喘之间的因果关系，然而，一项关于近10万例儿童长期研究发现，出生时间与呼吸道病毒流行高峰(尤其是RSV)的关系成为哮喘发生的独立预测因素，在高峰季节前d出生(4个月左右)是哮喘发生的高危因素[5]。另外，抗一RSV免疫球蛋白(palivizumab)能够改善儿童慢性气道疾病患者的肺功能，同时减少哮喘和特应性疾病的发生率，说明预防和控制RSV感染能够调控与哮喘和特应性疾病发展。近期的研究也揭示palivizumab可以减少反复喘息的发生。然而，由于几乎每一个儿童都至少感染过1次RSV，但并不是所有的儿童都发生喘息，遗传、环境和／或生长发育等因素在儿童哮喘的发生发展中也发挥重要作用。

1．2鼻病毒(humanrhinovirus，HRV)由于核酸扩增技术(如RT—PCR)和免疫测定技术的发展，对HRV和其他RNA病毒的检出率大大提高，使得HRV在哮喘急性发作中所占的比率也比预想的高。Rakes等[7]发现HRV是2～16岁因急性喘息发作急诊就诊患者的主要致病原(占71％)，而RSV仅占6％。

HRV是引起喘息性疾病的主要原因，也是无喘息症状的婴幼儿和儿童上气道最常被检出的病原体，HRV引起疾病的严重程度取决于宿主的免疫体制[91和感染病毒株的毒力。研究显示，相比于RSV而言，HRV引起的细支气管炎多见于年长儿和具有特应性体质者，在急性期表现症状较重。一项出生队列研究中发现，HRV是生后第一年最常见的急性呼吸道感染致病原，RSV紧随其后，而另一项研究也证实，3岁以下罹患HRV喘息性细支气管炎的儿童，在6岁时发生哮喘的危险性增加10倍[1…。也有研究显示HRV感染不是哮喘的一个危险因素，而是在异常的肺生理和／或免疫反应的基础上诱发了儿童哮喘。

1．3与喘息相关的其他病毒博卡病毒(humanbocavirus，HBoV)是一种新的细小病毒，年首次从肺炎患者呼吸道分泌物中分离出来，被证实可引起喘息发作，然而，由于其混合感染的比率非常高，HBoV与哮喘和其他呼吸道疾病之间的关系很难确定。韩国最近的一项研究发现HBoV感染与儿童急性喘息发作有关，在这项关于急性喘息的流行病学研究中发现，HBoV是仅次于HRV和RSV的第三位喘息相关性病毒。Vallet等[1们的另一项流行病学研究发现，HBoV感染与儿童13％的重度哮喘急性发作相关，提示HBoV可能在儿童哮喘急性发作中发挥重要作用。其他引起婴幼儿下呼吸道病毒感染也与反复喘息和哮喘发展有关，包括副流感病毒、流感病毒A、人偏肺病毒等，最近有研究显示人偏肺病毒感染与儿童反复喘息相关[4]，但问题是，无论关于早期病毒感染诱发儿童哮喘发生，还是病毒感染触发了宿主的潜在哮喘体质而导致慢性气道疾病的形成，其因果关系尚不明确。

2病毒感染对气道细胞影响

机体对病毒和变应原所产生的免疫反应十分复杂，两者均涉及到多种气道细胞、炎性细胞，细胞因子和介质等的变化。

2．1上皮细胞

呼吸道上皮细胞是RV在体内复制的场所，RV复制的程度和呼吸道症状的严重程度密切相关。上皮细胞对RV感染的敏感性可能是由上皮细胞膜上病毒受体的密度决定的。

呼吸道上皮细胞以前被视为病毒感染的消极宿主，现在则认为上皮细胞有趋化性和炎症性效应，通过分泌一系列细胞因子和介质而在气道免疫反应中起着积极的作用。研究表明体外接种RV到上皮细胞能导致IL一1、IL-6、IL一8、IL一11、肿瘤坏死因子a(TNF—q)、RANTES和粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子分泌增加。已证实在这些细胞因子中有些能够作用于炎症细胞而触发哮喘。体外实验中，上皮细胞被RV和RSV感染后分泌大量的IL一11，可能直接导致气道高反应性。

气道上皮细胞合成或诱导产生的一氧化氮合酶是NO的重要来源。呼出NO在哮喘期间增加，NO是一种有效的血管扩张剂，它能增加气道壁水肿而引起气道梗阻，NO也能够通过舒张支气管平滑肌而扩张支气管，同时还能抑制包括RV在内的病毒复制。

病毒感染不同程度的损坏呼吸道上皮，减少具有抗炎效应的酶的产生。例如，气道上皮细胞能合成组胺甲基转移酶和神经内啡肽，它们分别能分解代谢组胺和速激肽。上皮细胞的破坏导致此类分子的产生减少，由此加重了气道炎症或梗阻。

2．2内皮细胞

在RV感染期间内皮细胞通过气道白细胞的聚集和增加而引起气道炎症和出现呼吸道症状。RV感染后能迅速引起黏膜血浆蛋白渗出，导致鼻腔分泌增加和充血。激肽的激活可能在感冒诱导的内皮细胞分泌性增加的机制中发挥积极作用，但缓激肽拮抗剂NPC并不能改善感冒症状，口服强的松降低黏膜分泌激肽水平也不能同时减轻感冒症状。

2．3中性粒细胞

RV感染急性期中性粒细胞增加，病毒能够激活中性粒细胞的致炎功能，导致IL一8、白三烯B4等炎性细胞因子的增加，增加超氧化物反应、趋化和黏附作用，中性粒细胞蛋白酶是一有力的气道黏膜下腺的促分泌素，病毒感染期间更进一步的加剧气道梗阻。中性粒细胞是哮喘急性发作期痰液中的主要非上皮细胞。实验性HRV感染的特应性哮喘患者，外周血中性粒细胞计数与哮喘症状评分及气道高反应性呈正相关。

2．4巨噬细胞

巨噬细胞具有早期抗病毒的作用，也能增加气道炎症，导致呼吸道症状出现。气道巨噬细胞与抗病毒免疫反应也密切相关，其能表达细胞黏附分子1，作为RV的受体，体外实验显示RV与ICAM一1相连，能分泌具有抗病毒作用和／或致炎作用的细胞因子y干扰素(IFN一7)和IL一1、TNF_a等。体外培养RV感染气道巨嗜细胞分泌TNF—a，能增加ICAM一1在其他不同种细胞的表达，黏附因子的增加与婴幼儿喘息发作密切相关，并能促使迟发性变态反应和哮喘的发生。

2．5T淋巴细胞

T细胞通过对效应细胞的调节作用而产生杀病毒作用和／或引起气道炎症，在变应原和病毒介导的机体免疫反应中发挥重要作用。RV感染诱导特异性和非特异性T细胞活化。RV感染通常伴有外周血淋巴细胞减少，并且淋巴细胞的减少程度与气道反应性的变化相关。而在RV急性感染期间鼻腔分泌物和下气道上皮细胞的淋巴细胞计数增加，并与气道反应性增加相符合。

CD4+T细胞和CD8+T细胞均参与抗病毒免疫反应。细胞毒性CD8+T细胞是病毒感染期间IFN一7的主要来源，并且通过溶解病毒感染细胞而发挥抗病毒作用。CD4+T细胞可以通过分泌细胞因子而产生直接反应。研究显示，在RV感染期间肺泡上皮合成IFN一7、IL-4、IL-5和IL一10增加，提示病毒感染诱导一系列广泛的细胞因子产生。Thl和Th2反应之间的平衡，Treg细胞及Thl7平衡在调整机体对病毒感染的细胞毒性反应和抗体反应两方面可能是同等重要的，他们各自发挥抗病毒作用和对再感染的免疫作用。

2．6嗜酸粒细胞

嗜酸粒细胞炎症反应是哮喘的基本特征，嗜酸粒细胞炎症是哮喘加重的很好的预测指标，应用糖皮质激素抑制嗜酸粒细胞炎症反应能够改善哮喘相关的症状和气道功能障碍。嗜酸粒细胞活化导致释放大量的颗粒蛋白，如嗜酸粒细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞衍生神经毒素(eosinophilderivedneurotoxin，EDN)、嗜酸细胞过氧化物酶等。嗜酸细胞颗粒蛋白在哮喘发展的病理生理机制中发挥了较强的作用。因此，嗜酸细胞在变态反应性气道炎症中通常被认为是终极效应细胞。

研究证实，在RSV细支气管炎期间嗜酸粒细胞增多，刺激产生高水平的Th2细胞因子，嗜酸粒细胞与过度的Th2反应共同构成儿童哮喘的免疫学特征，进一步强化了RSV细支气管炎与哮喘的密切关系，在婴幼儿，嗜酸细胞脱颗粒的标志物EDN，与首次RSV细支气管炎后反复喘息发作之间有很好的相关性，婴幼儿3月龄时EDN水平对反复喘息具有阳性预计价值，证实了RSV亚型细支气管炎患儿表现出明显的嗜酸细胞增多，最终会发展为哮喘，这一假说可能有助于阐明婴幼儿时期RSV感染与哮喘发生发展之间的关系。

3婴幼儿喘息发作的免疫学机制

病原体入侵后的机体反应涉及呼吸、免疫和神经系统。病毒感染后，气道上皮细胞为清除病原体产生局部和全身免疫反应，不仅在急性期对肺和免疫系统有影响，具有长期的后续效应，成为哮喘发生的独立危险因素。

病毒感染损伤的气道上皮，可以直接激活感觉神经，导致肥大细胞释放组胺增加，在激肽作用下气道平滑肌收缩，气道上皮细胞和其他炎症细胞，如嗜酸粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞释放大量炎性介质、相关细胞因子，主要是Th2衍生的细胞因子IL一4、IL一5和IL一13，及趋化因子CCL5／RANTES和CCLll／嗜酸细胞活化趋化因子1等，CXCL8／IL-8或白三烯B4。总之，这些主要炎症细胞释放介质引起气道高反应性，支气管收缩，黏膜水肿和分泌增多导致气道狭窄，在嗜酸细胞、纤维化和生长因子的共同作用下气道重塑，导致哮喘特有的急性喘息，呼吸困难，咳嗽，胸部紧迫感等症状。

4婴幼儿喘息的神经机制

病毒介导的支气管收缩和气道梗阻的神经机制备受







































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