重磅综述带你深入了解小细胞肺癌

编译：李泓基；校对：邱镇斌，钟文昭

摘要：小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，其特征是异常高的增殖率、显著的早期转移倾向和预后不良。SCLC与接触烟草致癌物密切相关。大多数患者在诊断时已有转移，只有三分之一的患者可能被治愈。SCLC的基因组图谱显示广泛的染色体重排和高突变负担，绝大部分SCLC存在抑癌基因TP53和RB1功能性失活。对人类SCLC和小鼠模型的分析提出了以转录调控因子的相对表达水平为依据的亚型分类标准，揭示了肿瘤内显著的异质性。这种异质性与肿瘤的进化、转移和获得性治疗耐药有关。尽管SCLC治疗的临床治疗进步非常缓慢，但对疾病生物学的认识已经发现了SCLC新的弱点，可能用于靶向治疗。最近引入的免疫检查点疗法给SCLC患者带来新的希望，一小部分患者获得了长期的收益。目前，最迫切的需求是制定针对最有可能产生疗效应答患者的靶向治疗策略，以及让更多的患者在抗肿瘤免疫治疗中获益。

小细胞肺癌（SCLC）是一种高级别神经内分泌癌，主要在吸烟和既往吸烟者中发病，预后异常差1。SCLC约占肺癌病例的15%。其典型呼吸道症状包括咳嗽、呼吸困难或咯血，影像学表现为中央型肺肿物，常伴肿大的胸部淋巴结。三分之二的患者在首次诊断时即出现远处转移。最常见的转移部位包括对侧肺、脑、肝、肾上腺、骨。与其易转移的特点相对应，SCLC是循环肿瘤细胞（circulatingtumourcells,CTCs）浓度最高的几种实体肿瘤之一（图1）。尽管目前的技术手段已经可以区分SCLC生物学亚型，但目前临床实践中并不区分亚型3。对极早期的患者的治疗包括手术和辅助铂类联合化疗；早期或者有局部晚期的患者可同时接受放疗和铂类联合化疗；对已发生转移的患者给予全身化疗，联合或不联合免疫治疗。SCLC最初对细胞毒性药物的治疗尤其敏感——同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）在高达5%的早期SCLC患者中实现了长期控制（long-termcontrol），无论是在早期患者还是已发生转移的患者，CRT的缓解率（responserate）均超过60%。然而，在绝大部分患者中，这种反应是短暂的，早期患者的中位生存期年，而已出现转移的患者仅有约1年。在这篇综述中，我们从临床和生物学的角度概述了当前对SCLC的理解，并重点介绍基于小鼠模型和人类肿瘤的分析是如何为SCLC治疗研究提供新的方向的。

发病率和流行

肺癌是全球癌症中死亡人数排名第一的疾病，年估计有10万新病例，导致万人死亡4。而SCLC每年新增病例达到5万，并导致至少0万人死亡。任何组织学亚型的肺癌，在高收入国家/地区都更为普遍，这与烟草消费水平相对应4,6。尽管如此，SCLC在不同国家/地区或大洲的具体发病率尚未有很好的报道。与其它肺癌一样，SCLC在男性中更常见，但女性病例的比例在过去50年逐步攀升，这同样也对应着烟草消费的趋势7。在美国，SCLC的发病率在过去30年逐步下降，这与全美吸烟率下降相平行8。美国老人（70岁）罹患SCLC的比例从年的3%上升到的44%9。尽管非洲裔美国人吸烟行为较普遍，但他们的SCLC患病率却低于美国白人10,11。

危险因素

从流行病学的角度看，SCLC是与吸烟行为有最强关联的癌症之一，其流行程度往往反映吸烟行为的流行程度，滞后时间约为30年1。美国男性中SCLC发病率在年达到高峰，女性发病率在年达到高峰，此后稳步下降（图）。只有%的SCLC病例出现在从不吸烟者中（终生吸烟少于支）13。研究认为，不吸烟患者与暴露于空气污染14、氡15之间可能存在联系，但证据有限。遗传因素被认为在SCLC的发病中起次要作用16。遗传因素可能通过增加尼古丁成瘾风险的形式，间接增加SCLC的风险17。除了极少发生在不吸烟者身上的新生SCLC病例外，一些不吸烟的患者可因体内EGFR或ALK驱动的肺腺癌向SCLC发生组织学转化而患病18，该情况将在下文讨论。

慢性阻塞性肺疾病是吸烟者的合并疾病（

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